В Москву семья Плевако переселилась летом 1851 года. Осенью братьев отдали в Коммерческое училище на Остоженке. Братья учились хорошо, особенно Фёдор прославился математическими способностями. К концу первого года учёбы имена братьев были занесены на «золотую доску» училища. А ещё через полгода Фёдора и Дормидонта исключили как незаконнорождённых. Осенью 1853 года благодаря долгим отцовским хлопотам Фёдор и Дормидонт были приняты в 1-ю Московскую гимназию на Пречистенке — сразу в 3 класс. Кстати, в этот же год в гимназию поступил и Пётр Кропоткин и тоже в третий класс. В этой же школе учились многие ставшие впоследствии известными деятели России.
Окончил юридический факультет Московского университета. Состоял в Москве кандидатом на судебные должности. В 1870 году Плевако поступил в сословие присяжных поверенных округа московской судебной палаты, что улучшило его материальное положение. Он приобрел в собственность дом по адресу Большой Афанасьевский переулок, 35 (дом снесён в 1993 году.) Вскоре он стал известен как один из лучших адвокатов Москвы, часто не только помогавший бедным бесплатно, но порой и оплачивавший непредвиденные расходы своих нищих клиентов.
Адвокатская деятельность Плевако прошла в Москве, которая наложила на него свой отпечаток. И звон колоколов в московских храмах, и религиозное настроение московского населения, и богатое событиями прошлое Москвы, и нынешние её обычаи находили отклик в судебных речах Плевако. Они изобилуют текстами Священного Писания и ссылками на учение святых отцов. Природа наделила Плевако чудесным даром слова.
Не было в России оратора более своеобразного. Первые судебные речи Плевако сразу обнаружили огромный ораторский талант. В процессе полковника Кострубо-Корицкого, слушавшемся в рязанском окружном суде (1871), противником Плевако выступил присяжный поверенный князь А. И. Урусов, страстная речь которого взволновала слушателей. Плевако предстояло изгладить неблагоприятное для подсудимого впечатление. Резким нападкам он противопоставил обоснованные возражения, спокойствие тона и строгий анализ улик. Во всём блеске и самобытной силе сказалось ораторское дарование Плевако в деле игуменьи Митрофании, обвинявшейся в московском окружном суде (1874) в подлогах, мошенничестве и присвоении чужого имущества. В этом процессе Плевако выступил гражданским истцом, обличая лицемерие, честолюбие, преступные наклонности под монашеской рясой. Обращает на себя также внимание речь Плевако по слушавшемуся в том же суде, в 1880 году, делу 19-летней девушки, Качки, обвинявшейся в убийстве студента Байрошевского, с которым она находилась в любовной связи.
Нередко Плевако выступал в делах о фабричных беспорядках и в речах своих в защиту рабочих, обвинявшихся в сопротивлении властям, в буйстве и истреблении фабричного имущества, будил чувство сострадания к несчастным людям, «обессиленным физическим трудом, с обмершими от бездействия духовными силами, в противоположность нам, баловням судьбы, воспитываемым с пелёнок в понятии добра и в полном достатке». В своих судебных речах Плевако избегал эксцессов, полемизировал с тактом, требуя и от противников «равноправия в борьбе и битве на равном оружии». Будучи оратором-импровизатором, полагаясь на силу вдохновения, Плевако произносил наряду с великолепными речами и относительно слабые. Иногда в одном и том же процессе одна речь его была сильна, другая — слаба (например, по делу Меранвиля). В молодые годы Плевако занимался и научными работами: в 1874 году он перевёл на русский язык и издал курс римского гражданского права Пухты. Помощником у него был после 1894 года известный певец Л. В. Собинов. По своим политическим воззрениям он принадлежал к «Союзу 17 октября».